de.mpg.escidoc.pubman.appbase.FacesBean

Post

 
 Vis
  Pharmacodynamic modeling of Buprenorphine effects on pain related evoked potentials
Item is

Ophav

 Ophav:
Vestergaard, Rasmus Juul1, Forfatter
Kreilgaard, Mads2, Vejleder
Foster, David3, Vejleder
Tilknytninger:
1Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, København, Danmark, diskurs:7050              
2Institut for Farmakologi og Farmakoterapi, Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, København, Danmark, diskurs:7018              
3[School of Pharmacy and Medical Sciences at University of South Australia] , [Adelaide, Australia], diskurs:18              
skjul Ophav
Vis Ophav

Indhold

Ukontrollerede emneord: evokerede potentialer, evoked potentials, Buprenorfin, buprenorphine, farmakodynamisk modellering, pharmacodynamic modelling/modeling, eksperimentel human smerte, experimental human pain
 Abstract: Introduction
Opioids reduces pain perception in the brain in ways that are not yet fully understood, but methods to quantify brain activity in pain and analgesia could prove a valuable tool in pain management and drug development. Pain-related evoked potentials (PREPs) are measures of brain activity during experimental painful stimuli and especially the magnitude of the vertex potential is known to be affected by opioids. These findings suggest that PREP features might be useful as quantitative measures for analgesia, but optimal quantification is unresolved and findings have been limited by large population variabilities. Population pharmacodynamic (PopPD) modelling can be used to characterize concentration-effect relationships utilizing information of population variabilities, but no studies have been found using this technique to analyse PREP in opioid analgesia. The aim of this study was to investigate the quantitative relationship of 3 PREP features with experimental opioid analgesia using PopPD modelling.

Experimental approach
Data was available from a randomized, cross-over, placebo-controlled human experimental pain study with 19 healthy men treated with transdermal opioid buprenorphine 20μg/hour. At baseline and at 6 sessions over 144 hours, PREPs had been recorded by electrical stimulation of the median nerve at pain detection threshold (defined as VAS=5). The magnitude of the vertex potential was quantified as N2-P2 peak to peak amplitude (PeakAmp) and N2 mean amplitude (MeanAmp) and the timing of the vertex potential as N2 peak latency (PeakLat). A novel peak detection procedure was used to semi-automatically identify peaks based on manual evaluation of grand means and manual validation. PopPD modelling was performed using NONMEM, with placebo-corrected PD relationships found among direct and indirect linear, log-linear and Emax models with population variations.

Key results and discussion
All three features, PeakAmp, MeanAmp and PeakLat, could be quantified systematically and documentable, but without concomitant component source analysis, their neurophysiological origin could not be evaluated, limiting the ability to relate them to features quantified in previous studies. PopPD model estimations minimized successfully for all three features. Second or third order polynomials best described the time-dependent changes in baseline of the placebo arms and was used to correct for placebo. Buprenorphine concentration-effect relationships on each of the three PREP features could best be described by log-linear pharmacodynamic models, either direct (MeanAmp and PeakLat models) or with delay (PeakAmp model), with between subject and occasion variabilities. The final model log-concentration-effect slopes and 90% confidence intervals (CI90%) were for PeakAmp 0.506 (CI90%: -0.50 to 1.50), MeanAmp -0.211 (CI90%: -0.70 to 0.28) and PeakLat 0.266 (CI90%: -0.35 to 0.88), all including 0 in the CI90%, meaning that no significant population drug-effects could be predicted. All models had both additive and proportional unexplained residual variabilities that were large relative to the explained variabilities and mean effects. A confounder in the study design, was the fact that all PREP observations, including placebo, were done at VAS=5, resulting in effects from buprenorphine analgesia that could not be distinguished from effects resulting from increased intensity of median nerve stimuli.

Conclusion
Log-linear PopPD models could adequately describe the individual buprenorphine relationships to PeakAmp, MeanAmp and PeakLat of the PREP vertex potential, but no significant population effects were found. While the 3 PREP features could be quantified systematically and PopPD modelling could be used to correct for placebo and explain some variability, the large unexplained residual variabilities and lack of neurophysiological source evaluation makes it doubtful that the 3 features will prove valuable as tools in drug development or the clinic, in the presented setup.
 Abstract: Introduktion
Opioider reducerer smerteopfattelsen I hjernen på måder, der ikke er fuldt forståede, og metoder der kan kvantificere hjerneaktivitet i smerte og analgesi er potentielt værdifulde redskaber i smertebehandling og lægemiddeludvikling. Smerterelaterede evokerede potentialer (PREPs) er mål for hjerneaktivitet under eksperimentelle smertefulde stimuli og særligt størrelsen af vertex potentialet vides at blive påvirket af opioider. Dette tyder på at PREP-markører kunne være brugbase som kvantitative mål for analgesi, men optimal kvantificering er uafklaret og videnskabelige fund har været begrænset af store populationsvariationer.
Populationsfarmakodynamisk (PopPD) modellering kan bruges til at karakterisere koncentrations-effekt-sammenhæng ved at udnytte information om populationsvariationer, men ingen studier er blevet fundet, der burger denne teknik til at analysere PREP i opioid analgesi. Formålet med dette studie var at undersøge de kvantitative sammenhæng mellem 3 PREP-markører med eksperimentel opioid analgesi ved at bruge PopPD modellering.

Eksperimentiel metode
Data var tilrådighed fra et randomiseret, cross-over, placebo-kontrolleret humant eksperimentelt smertestudie med 19 raske mænd, som blev behandlet transdermalt med opioidet buprenorfin 20ug/time. Ved baseline og ved 6 sessioner blev PREP optaget ved elektrisk stimulation af medianus nerven ved smertegrænsen (defineret som VAS=5). Størrelsen af vertex potentialet blev kvantificeret som N2-P2 peak-til-peak amplitude (PeakAmp) og N2 gennemsnitsamplitude (MeanAmp) og timingen af vertex potentialet som N2 peak latens (PeakLat). En nyudviklet peak-detektionsprocedure blev brug til semi-automatisk at identificere peaks baseret på manuel evaluering af grand means og manuel validering. PopPD modellering blev udført i NONMEM, og placebokorrigerede PD sammenhæng blev fundet iblandt direkte og indirekte lineære, log-lineære og Emax modeller med populationsvariationer.

Resultater og diskussion
Alle tre markører, PeakAmp, MeanAmp og PeakLat, kunne kvantificeres systematisk og dokumenterbart, men uden ledsagende neurofysiologisk klidebestemmelse, kunne deres neurofysiologiske oprindelse ikke evalueres, hvilket begrænserede muligheden for at relatere dem til markører kvantificeret i tidligere studier. PopPD model estimeringer minimerede succesfuldt for alle tre markører. Anden eller tredje ordens polynomier beskrev bedst de tidsafhængige baselineændringer i placebo gruppen og blev brugt til at korrigere for placebo. Buprenorfin koncentrations-effekt-sammenhæng for hver af de tre markører kunne bedst beskrives med log-lineære PD modeller, enten direkte (MeanAmp og PeakLat modeller) eller med forsinkelse (PeakAmp model), med variationer mellem individer og begivenheder. De endelige log-koncentrations-effekt hældninger og 90% konfidensintervaller (CI90%) var for PeakAmp 0.506 (CI90%: -0.50 to 1.50), MeanAmp -0.211 (CI90%: -0.70 to 0.28) og PeakLat 0.266 (CI90%: -0.35 to 0.88), alle med 0 i CI90%, hvilket betyder at ingen signifikante lægemiddeleffekter kunne forudsiges på populationsniveau. Alle modeller havde både additive og proportionelle uforklarlige residual variationer, der var relativt store i forhold til forklarlige variationer og gennemsnitseffekter. En confounder i studiedesignet var at alle PREP-observationer, inklusiv placebo, blev udført ved VAS=5, hvilket betød at effekter som resultat af buprenorfinanalgesi ikke kunne adskilles fra effekter som reultat af øget intensitet ved stimulus af medianus nerven.

Konklusion
Log-lineære PopPD modeller kunne tilfresstillende beskrive de individuelle buprenorfinrelationer til PeakAmp, MeanAmp og PeakLat af PREP vertex potentialet, men ingen signifikante populationseffekter blev fundet. Selvom de 3 PREP-markører kunne kvantificeres systematisk og PopPD modellering kunne bruges til at korrigere for placebo og forklare en del variation, så gør de store uforklarlige residualvariationer og mangel på neurofysiologisk kildebestemmelse det tvivlsomt at de tre markører vil blive et værdifuldt redskab i lægemiddeludviklingen eller klinikken i det præsenterede setup.
skjul Indhold
Vis Indhold

Filer

Bemærkninger:
-
Tilgængelighed:
Offentlig
Mime-type / størrelse:
application/pdf / 6MB
Copyright dato:
2012-11-05
Copyright information:
De fulde rettigheder til dette materiale tilhører forfatteren.
skjul Filer
Vis Filer

Basal

Bogmærk denne post: https://diskurs.kb.dk/item/diskurs:31841:6
 Type: Speciale
skjul Basal
Vis Basal

Links

Vis Links

Detaljer

Sprog: English - eng
 Datoer: 2012-07-28
 Sider: vi, 55 s.
 Publiceringsinfo: København : Københavns Universitet
 Indholdsfortegnelse: -
 Note: Farmaceut cand. pharm.
 Type: Speciale
skjul Detaljer
Vis Detaljer

Kilde

Vis Kilde