de.mpg.escidoc.pubman.appbase.FacesBean

Post

 
 Vis
  Ring-opening of novel N-Sulfonyl Aziridines with organocopper reagents
Item is

Ophav

 Ophav:
Bornholdt, Jan1, Forfatter
Langgaard Kristensen, Jesper2, Vejleder
Tilknytninger:
1Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, København, Danmark, diskurs:7016              
2Institut for Medicinalkemi, Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, København, Danmark, diskurs:7019              
skjul Ophav
Vis Ophav

Indhold

Ukontrollerede emneord: -
 Abstract: Aziridines have become valuable building blocks in organic synthesis. Due to high ring strain aziridines are prone to undergo ring-opening reactions with nucleophiles. This reactivity can be further enhanced by N-substituting the aziridines with electron withdrawing groups. Ring-opening of such “spring-loaded” aziridines by nucleophiles is often a very efficient process. As ring-opening with nucleophiles often proceeds in a stereospecific and regioselective manner and access to enantiopure (or enriched) aziridines have increased, ring-opening of aziridines have become an
important synthetic method in asymmetric synthesis. Despite the potential for making new C-C bonds, ring-opening of enantiopure aziridines with highly basic carbon nucleophiles like organocuprates and Grignard reagents have been somewhat underdeveloped, partly due to the lack of easily cleavable sulfonyl groups compatible with such nucleophiles. This thesis describes the development of new easily cleavable heteroaromatic sulfonyl groups and their use in activating enantiopure aziridines to undergo ring-opening with organocopper reagent. The first chapter provides a short introduction to issues related to chirality and presents the aim of the project. The second chapter provides an introduction to aziridines and a review of ringopening of aziridines with non-stabilised carbon nucleophiles focused on the different activating groups used and methodology developed. The third chapter explains the idea of using electron deficient heteroaromatic sulfonyl groups to function as easily cleavable activating groups for ringopening of aziridines with organocopper reagents. The work described in chapter four concerns heteroaromatic sulfonyl chlorides. Many heteroaromatic sulfonyl chlorides particular electron deficient ones have limited shelf life. Some are even too unstable to be isolated. To address the instability, heteroaromatic pentafluorophenyl sulfonate esters were developed as shelf stable analogues to the less stable sulfonyl chlorides and shown to retain a synthetically useful compromise between reactivity and stability towards nucleophilic amines. The work presented in chapter five, six and seven describes the search for easily cleavable heteroaromatic sulfonyl groups, and resulted in the identification of six heteroaromatic sulfonamides cleavable by thiolysis under mild conditions, which ultimately led to development of the pyrimidine-2-sulfonyl (pymisyl) group as a new activating group for the stereospecific and regioselective ring-opening of 2-methylaziridines with sp2- and sp3-hybridised organocopper reagents.The resulting sulfonamides could be N-alkylated by alkyl halides or alcohols by the Mitsunobu reaction and the pymisyl group was easily removed by thiolysis under mild conditions to give access to amines. The versatility of the pymisyl group in synthesis was further demonstrated by the synthesis of Selegiline, a drug marketed for the treatment of Parkinson’s disease. The enantiopure N-pymisyl activated O-TBS-protected-2-(hydroxymethyl)-aziridine ringopened very well with copper-catalysed Grignard reagents, but the TBS group could not be deprotected from the ring-opened products without causing decomposition presumably through Smiles type rearrangements. The corresponding benzothiazole-2-sulfonyl activated aziridine did not have this liability, which enabled the successful combining of the ring-opening reaction with a subsequent ring annulation with a vinyl sulfonium salt into a new approach to enantiopure 3-substituted morpholines. Attempts to use these sulfonyl groups to activate aziridine-2-carboxylic acid to undergo ring-opening with carbon nucleophiles were hampered by difficulties in synthesising such aziridines and remained unsuccesful. Based on the methodology developed for making enantiopure 3-substituted morpholines the final chapter presents the synthesis of a focused library of sixty compounds. The library was accessed from three chloropyrimidines which were coupled to twenty amines, among them twelve enantiopure 3-substituted morpholines. The compounds were tested on the JAK kinases to provide new information on structure activity relationships and selectivity.
 Abstract: Aziridiner er værdifulde byggeblokke i organisk syntese. Pga. ringspænding er aziridiner tilbøjelige til at reagere med nukleofiler ved at ring-åbne. Ved at N-substituere nitrogen atomet med elektrontiltrækkende grupper kan denne proces gøres endnu mere favorabel, hvorved den forløber under milde betingelser med en række forskellige nukleofiler. Ring-åbningen forløber ofte stereospecifikt og regioselektivt, og da tilgangen til optisk aktive aziridiner er øget væsentligt de senere år, er ring-åbning af chirale aziridiner blevet interessant med henblik på fremstilling af nye optisk aktive forbindelser. På trods af potentialet for at danne nye C-C bindinger ved siden af et veldefineret chiralt center er ring-åbning af optisk rene aziridiner med ikke-stabiliserede carbon nukleofiler, såsom Grignard reagenser og organokobber reagenser underudviklet, hvilket kunneskyldes manglen på en sulfonyl aktiveringsgruppe der nemt kan fjernes under milde betingelser.Denne afhandling beskriver udviklingen af nye heteroaromatiske sulfonyl grupper, der er lette at afbeskytte under milde betingelser, samt anvendelsen af sådanne grupper til at aktivere aziridiner med og for at få dem til at ring-åbne med organokobber reagenser. Det første kapitel giver en kort introduktion til emnet chiralitet og præsenterer projektets formål. Kapitel 2 giver en kort introduktion til aziridiner samt en gennemgang af emnet ring-åbning af aziridiner med ikke-stabiliserede carbon nukleofiler med fokus på de forskellige anvendte aktiveringsgrupper. Tredje kapitel beskriver idéen bag brugen af elektron-fattige heteroaromatiske sulfonyl grupper som let afbeskytbare aktiveringsgrupper til ring-åbning af aziridiner med organokobber reagenser. Kapitel 4 omhandler heteroaromatiske sulfonyl chlorider. Mange heteroaromatiske sulfonyl chlorider, især de elektron-fattige, har begrænset stabilitet og nogle af dem er endda for ustabile til at kunne isoleres. I forsøget på at løse problemet med ustabile sulfonyl chlorider blev pentafluorophenyl sulfonate estere udviklet som et hyldestabilt alternativ. De viste sig at besidde et syntetisk nyttigt kompromis mellem reaktivitet og stabilitet overfor nukleofile aminer. Arbejdet præsenteret i kapitel 5, 6 og 7 beskriver bestræbelserne på at finde og udvikle let afbeskytbare heteroaromatiske sulfonyl grupper, hvilket resulterede i identifikationen af seks heteroaromatiske sulfonamider, der kan afbeskyttes med thiolat ioner under milde betingelser. Denne opdagelse førte til udviklingen af pyrimidine-2-sulfonyl (pymisyl) gruppen som en ny aktiveringsgruppe for stereospecifik og regioselektiv ring-åbning af 2-methylaziridin med sp2- and sp3-hybridiserede organokobber reagenser. De dannede sulfonamider kunne N-alkyleres med alkylhalider eller alkoholer vha. Mitsunobu reaktionen og pymisyl gruppen var efterfølgende let at fjerne ved thiolyse under milde betingelser, hvilket førte til en forbedret metode til fremstilling af visse typer aminer. Pymisyl gruppens anvendelighed i syntesesammenhæng blev yderligere demonstreret ved en ny syntese af Selegiline. Selegiline er et lægemiddel markedsført til behandling af Parkinsons sygdom. I forsøget på at udbrede metoden til også at omfatte funktionaliserede aziridiner blev den optiske rene N-pymisyl aktiverede O-TBS-beskyttede-2-(hydroxymethyl)-aziridin undersøgt og den viste sig at ring-åbne meget effektivt med kobber-katalysede Grignard reagenser. Desværre kunne silyl gruppen ikke fjernes fra de ring-åbnede sulfonamider uden at molekylet gik i stykker formentligt via en Smiles type omlejring. Den tilsvarende benzothiazol-2-sulfonyl aktiverede aziridin viste sig at fungere fint i ring-åbningsreaktionen og produkterne kunne de-silyleres uden at gå i stykker. Det gjorde det muligt at kombinere ring-åbningsreaktionen med en efterfølgende ringdannelse med et vinyl sulfonium salt resulterende i optisk rene 3-substituerede morpholiner efter mild afbeskyttelse af Bts gruppen med thiolat ioner.Det blev endvidere forsøgt, at anvende både pymisyl og Bts gruppen til at aktivere aziridin-2- carboxylsyre med, i håbet om at det derved ville være muligt at ring-åbne denne med ikkestabiliserede carbon nukleofiler, men aziridinerne vist sig at være vanskelige at fremstille. I det sidste kapitel præsenteres arbejdet med at indbygge de fremstillede optisk rene morpholiner i en række substituerede pyrimidiner og fremstille et bibliotek på 60 stoffer, der blev testet på JAK kinaser med henblik på at tilvejebringe nye oplysninger om struktur aktivitets relationer indenfor denne kinase familie.
skjul Indhold
Vis Indhold

Filer

Bemærkninger:
Webversion (eksklusiv artikler)
Tilgængelighed:
Offentlig
Mime-type / størrelse:
application/pdf / 7MB
Copyright dato:
2012-03-08
Copyright information:
De fulde rettigheder til dette materiale tilhører forfatteren.
skjul Filer
Vis Filer

Basal

Bogmærk denne post: https://diskurs.kb.dk/item/diskurs:24201:4
 Type: Ph.D.
skjul Basal
Vis Basal

Links

Vis Links

Detaljer

Sprog: English - eng
 Datoer: 2010-10-18
 Sider: xii, 174 s.
 Publiceringsinfo: København : Københavns Universitet
 Indholdsfortegnelse: -
 Note: -
 Type: Ph.D.
skjul Detaljer
Vis Detaljer

Kilde

Vis Kilde