de.mpg.escidoc.pubman.appbase.FacesBean

Post

 
 Vis
  Disruption of the sex steroid hormone balance caused by drugs
Item is

Ophav

 Ophav:
Wessel Jacobsen, Naja1, Forfatter
Halling-Sørensen, Bent2, Vejleder
Tilknytninger:
1Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, København, Danmark, diskurs:7016              
2Institut for Farmaci og Analytisk Kemi, Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, København, Danmark, diskurs:7017              
skjul Ophav
Vis Ophav

Indhold

Ukontrollerede emneord: -
 Abstract: Over the past decades there has been increasing focus on the effects of endocrine disrupting compounds (EDCs) on humans. However, pharmaceuticals have not received much attention as potential EDCs, even though several classes of drugs e.g. antiepileptic drugs (AEDs), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and fungicides have adverse effects on the reproductive system, and are able to cause a disruption in the sex steroid hormone balance. One target, which may be a causing factor in the occurrence of these adverse effects, is the aromatase enzyme (CYP19). CYP19 catalyses the conversion of androgens to estrogens and is vital for maintaining the sex steroid hormone balance.
The aim of this thesis was to evaluate whether aromatase enzyme assays are useful as predictive tools for identifying drugs that can cause a disruption in the sex steroid hormone balance. In order to fulfill this aim, the studies described below were performed.
17 pharmaceuticals from the two drug‐classes AEDs and SSRIs were screened for their ability to interfere with activity of the aromatase enzyme in two aromatase enzyme assays. One of the assays was an already existing method, the other was an optimized method developed during the project. Of the seventeen tested compounds eight compounds (citalopram, ethosuximide, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, valproate, and tiagabine) were found to inhibit the aromatase enzyme in both assays. The effect of metabolites on the aromatase enzyme assay was evaluated using the SSRI sertraline. The evaluation was performed using both “compound by compound” testing and “effect based” testing. Based on the results a testing strategy for including metabolites in in‐vitro screening was drawn up. Three of the compounds identified as inhibitors of aromatase were further evaluated for their effect on the sex steroid hormone balance in more complex test systems. The H295R cell line assay, an established assay developed to identify compounds that can disrupt steroidogenesis was used to evaluate the two SSRIs sertraline and fluvoxamine.Male rats were used to further investigate the effects of the AED valproate. A novel analytical method was developed to analyze the steroid balance in plasma and tissues. The three compounds were all shown to cause a disruption in the sex steroid hormone balance in the more complex test‐systems.
A thorough literature search was performed to obtain data on the effects of AEDs and SSRIs on the sex steroid hormone balance both in‐vitro, in‐vivo, and in humans. The literature data combined with the results of the studies performed on the aromatase enzyme assays, the H295R cell line, and on rats were used to evaluate the predictive value of the aromatase enzyme assays. Based on this data the aromatase enzyme assays appeared to be useful as a predictive tool for adverse effects of drugs on the sex steroid hormone balance.
 Abstract: I løbet af de sidste årtier har der været stigende fokus på de effekter, hormonforstyrrende stoffer (EDCer) kan have på mennesker. Der har i den tid ikke været nogen særlig fokus på lægemidler som potentielle EDCer, til trods for at flere lægemidler fra forskellige lægemiddelgrupper har bivirkninger, som er relateret til reproduktionen eller er i stand til at påvirke kønshormonbalancen. Nogle eksempler er epilepsimidler (AEDer), selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRIer) og fungicider. Et target som kan være vigtigt i forbindelsen med forekomsten af disse bivirkninger er enzymet aromatase (CYP19). CYP19 katalyserer omdannelsen af androgener til østrogener og er nødvendig for opretholdelsen af kønssteroidbalancen. Formålet med arbejdet beskrevet i denne afhandling er at evaluere, om aromataseenzym assays er anvendelige som prædiktive værktøjer til at identificere lægemidler, som potentielt kan påvirke kønshormonbalancen. For at evaluere dette er der udført en række studier, som kort er beskrevet nedenfor. Sytten lægemidler fra grupperne AEDer og SSRIer blev undersøgt i to aromataseenzym assays. Det ene assay var en allerede eksisterende metode. Det andet assay var en optimeret metode, udviklet i forbindelse med projektet. Af de sytten lægemidler var otte (citalopram, ethosuximide, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, valproate og tiagabine) i stand til at hæmme aromataseenzymet i begge assays. Effekten af lægemiddelmetabolitter blev undersøgt for SSRIen sertraline. Effekten af metabolitterne blev undersøgt ved hjælp af to metoder: “et stof af gangen” og “effektbaseret”. På baggrund af de opnåede resultater blev der foreslået en strategi, for hvordan det er muligt at inkludere effekten af metabolitter i in‐vitro screening. Tre lægemidler, som var i stand til at hæmme aromataseenzymet, blev undersøgt videre, for at vurdere, om de i var i stand til at påvirke kønshormonbalancen i mere komplekse testsystemer. Cellelinjen H295R, en etableret cellelinje som er udviklet til at identificere stoffer, der kan påvirke steroidgenesen, blev brugt til at evaluere effekten af de to SSRIer sertralin og fluvoxamin. Hanrotter blev anvendt til at undersøge effekten af AEDen valproat. En ny analysemetode til bestemmelse af kønssteroidniveauer i plasma og væv blev udviklet. De tre stoffer var alle i stand til at påvirke kønshormonbalancen i de mere komplekse testsystemer. Litteraturen blev gennemgået for at finde data vedrørende effekten af AEDer og SSRIer på kønshormonbalancen i in‐vitro studier, in‐vivo studier og i mennesker. Data fra litteraturen blev kombineret med resultaterne fra de udførte forsøg på enzymer, celler og dyr for at vurdere den prædiktive værdi af aromataseenzym assays. Baseret på de kombinerede data synes aromataseenzym assays at være brugbare som et prædiktivt værktøj til identifikation af lægemidler, som potentielt kan have uønskede effekter på kønshormonbalancen.
skjul Indhold
Vis Indhold

Filer

Navn:
naja_w_jacobsen_pdh.pdf (Hovedtekst)
Bemærkninger:
Webversion (eksklusiv artikler)
Tilgængelighed:
Offentlig
Mime-type / størrelse:
application/pdf / 3MB
Copyright dato:
2012-02-27
Copyright information:
De fulde rettigheder til dette materiale tilhører forfatteren.
skjul Filer
Vis Filer

Basal

Bogmærk denne post: https://diskurs.kb.dk/item/diskurs:24189:8
 Type: Ph.D.
Alternativ titel: are aromatase enzyme assays sound predictors?
skjul Basal
Vis Basal

Links

Vis Links

Detaljer

Sprog: English - eng
 Datoer: 2011
 Sider: vi, 147 s.
 Publiceringsinfo: København : Københavns Universitet
 Indholdsfortegnelse: -
 Note: Omslag til den trykte udgave ses sidst i filen
 Type: Ph.D.
skjul Detaljer
Vis Detaljer

Kilde

Vis Kilde