de.mpg.escidoc.pubman.appbase.FacesBean

Post

 
 Vis
  Design and synthesis of a novel potential ionotropic glutamate receptor antagonist
Item is

Ophav

 Ophav:
Møller Larsen, Ann1, Forfatter
Bunch, Lennart2, Vejleder
Tilknytninger:
1Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, København, Danmark, diskurs:7016              
2Institut for Medicinalkemi, Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, København, Danmark, diskurs:7019              
skjul Ophav
Vis Ophav

Indhold

Ukontrollerede emneord: -
 Abstract: The ionotropic glutamate receptors (iGluRs) are implicated in a wide range of neurodegenerative and psychiatric disorders as well as disease states such as epilepsy, migraine and chronic pain. In the light of this, the development of compounds targeting
iGluRs in a selective manner, is needed for the treatment and understanding of the underlying pathological processes. The iGluRs are multimeric ligand-gated ion channels activated by the neurotransmitter (S)-glutamate (Glu). They are subdivided into AMPA, kainate (KA) and NMDA receptors. Upon activation, the ion channel is opened and the following flow of cations into the neuron produces depolarization, which eventually may set off an action potential. NMDA receptors appear slightly different from AMPA and KA receptors in structure and function and may more accurately be described as potentiators of AMPA and KA receptors.
The research presented in this thesis is focused on the development of new highaffinity ligands for AMPA and KA receptors. The X-ray structure of the AMPA receptor
subunit GluR2 with the antagonist (S)-ATPO co-crystallized has aided in the design of the target compound 1. This compound was designed using the scaffold from the natural product KA, which is a partial agonist at KA receptors, by omitting the propenyl substituent in the 4-position and inserting an aromatic linker in the 3-position (figure 2.1). 1 was synthesized and characterized in AMPA, KA and NMDA receptor binding assays, and showed moderate affinity for all three receptor types.
This lead to the conclusion that 1 may be used as a lead for the development of novel subtype-selective iGluR ligands (antagonists).
Figure 2.1 Structure of the KA receptor partial agonist kainate (KA) and the target compound 2S,3R)-3-(3-(carboxyphenyl))-proline (1).
 Abstract: De ionotrope glutamat receptorer (i GluR) er involveret i en lang række neurodegenerative og psykiatriske lidelser samt patologiske tilstande såsom epilepsi, migræne og
kroniske smerter. Set i lyset af dette er udviklingen af selektive ligander for disse receptorer nødvendig for at kunne behandle og forstå de patologiske processer bag.
Receptorerne er multimeriske ligand-styrede ionkanaler, som aktiveres af neurotransmitteren (S)-glutamat (Glu). De er opdelt i subtyperne AMPA, kainate (KA) og NMDA-receptorer, som forefindes post- eller presynaptisk. Ved aktivering åbnes ionkanalen, hvorefter kationer strømmer ind i cellen. Dette depolariserer cellen og kan i sidste ende give anledning til et aktionspotentiale. NMDA receptorers struktur og funktion afviger en del fra AMPA og KA receptorers, og de kan mere præcist beskrives som receptorer, der forstærker AMPA og KA receptor signalering.
Den forskning, der præsenteres i denne afhandling, er fokuseret på udvikling af nye høj-affinitets ligander for AMPA og KA receptorer. Røntgen strukturen af AMPA receptor subunit GluR2 med antagonisten (S)-ATPO co-krystalliseret blev benyttet til udformningen af mål-molekylet 1. Denne forbindelse blev konstrueret ud fra naturproduktet
kainat (KA), som er en partiel agonist ved KA receptorer, ved at fjerne propenyl substituenten i 4-positionen og indsætte en aromatisk linker i 3-positionen (se figur 3.1).
1 blev syntetiseret og karakteriseret i AMPA, KA og NMDA receptor bindingsassays og viste moderat affinitet for alle tre receptortyper. Det må derfor konkluderes, at 1 kan anvendes som lead til udviklingen af mere selektive iGluR ligander (antagonister).
Figure 3.1 Struktur af den partielle KA receptor agonist kainat (KA) og mål-molekylet (2S,3R)-3-
(3-(carboxyphenyl))-prolin (1).
skjul Indhold
Vis Indhold

Filer

Bemærkninger:
Rettede version. Forside mangler
Tilgængelighed:
Offentlig
Mime-type / størrelse:
application/pdf / 2MB
Copyright dato:
2010
Copyright information:
De fulde rettigheder til dette materiale tilhører forfatteren.
Bemærkninger:
Afleverede version. Forside mangler.
Tilgængelighed:
Offentlig
Mime-type / størrelse:
application/pdf / 2MB
Copyright dato:
2010
Copyright information:
De fulde rettigheder til dette materiale tilhører forfatteren.
skjul Filer
Vis Filer

Basal

Bogmærk denne post: https://diskurs.kb.dk/item/diskurs:12106:7
 Type: Speciale
skjul Basal
Vis Basal

Links

Vis Links

Detaljer

Sprog: English - eng
 Datoer: 2010
 Sider: 64 s.
 Publiceringsinfo: København : Københavns Universitet
 Indholdsfortegnelse: -
 Note: Posten i DISKURS er baseret på den afleverede udgave. Figuren, der henvises til i abstract/resume ses i selve specialet.
 Type: Speciale
skjul Detaljer
Vis Detaljer

Kilde

Vis Kilde